SYNCYTÍN-1 ako nový marker preeklampsie, druhej najčastejšej príčiny úmrtia gravidných žien.

• Lekárska fakulta Univerzity Komenského v Bratislave
• Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LF UK v Bratislave
• Ústavu patologickej anatómie LF UK v Bratislave
• I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UNB, Nemocnica sv. Cyrila a Metoda v Bratislave
• II. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UNB, Nemocnica Ružinov

Ochorenie PE

Preeklampsia (PE) je multisystémové ochorenie, ktoré celosvetovo postihuje priemerne 5 % tehotných žien. PE je častou príčinou fetálnej, maternálnej, ale aj novorodeneckej morbidity či mortality. Ochorenie sa objavuje približne v 20. týždni tehotenstva (výnimočne aj skôr; Tanaka a spol., 2015) a vyznačuje sa množstvom heterogénnych príznakov. Najdetekovateľnejšími symptómami sú hypertenzia a proteinúria, ktoré zároveň slúžia aj ako hlavné diagnostické markery. PE je sprevádzaná aj ďalšími príznakmi, akými sú abnormalita placenty, obličiek, pečene, neurologické a hematologické komplikácie, ktoré môžu viesť k poškodeniu plodu. Základná liečba ochorenia spočíva vo zvládnutí symptómov, no podstata ochorenia bude pretrvávať. Keďže PE je ochorením placenty, jedinou priamou liečbou je pôrod. Viac ako polovica žien je nútených podstúpiť pôrod formou sekcie (Roberts a Lain, 2002; Zhang a spol., 2003; Wagner, 2004; Liu a spol., 2009).

Diagnostické kritéria

Hlavným kritériom pre diagnostiku ochorenia je de novo hypertenzia, ktorá nastupuje v 20. gestačnom týždni v kombinácii s proteinúriou. Preeklamptická hypertenzia je stanovená ako systolický krvný tlak ≥ 140 mm Hg a/alebo diastolický ≥ 90 mm Hg, meraný matkám dvakrát, v rozostupe 4 ̶ 6 hodín. Proteinúria (zvýšený obsah proteínov v moči) je determinovaná množstvom proteínov v moči ≥ 300 mg/deň. (Mol a spol., 2016; Townsend a spol., 2016).

Existuje skupina abnormalít, ktoré sa spolu nazývajú hypertenzné poruchy tehotenstva. Patrí sem viacero ochorení, vrátane preeklampsie a gestačnej hyprtenzie. Je možné, že nastane hypertenzia po 20. gestačnom týždni, čo naznačuje potenciálny nástup PE, avšak pacientka netrpí proteinúriou. Takýto stav sa nazýva gestačná hypertenzia. U jednej zo štyroch žien, ktoré trpia gestačnou hypertenziou, sa následne rozvinie proteinúria, čo vedie k nástupu PE (Saudan a spol., 1998; Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy, 2000; Wagner, 2004). Podobnosť symptómov hypertenzných porúch tehotenstva zapríčiňuje, že diagnostika PE môže byť nejasná a častokrát nepresná.

Dong a spol. sledovali PE u žien s rôznou závažnosťou proteinúrie. Autori na základe získaných dát navrhujú, že množstvo proteínov v moči môže súvisieť s rozvojom závažnosti PE. Navyše referujú, že hladina proteinúrie je priamo úmerná času nástupu PE, ale čas medzi nástupom ochorenia a pôrodom nie je asociovaný so závažnosťou proteinúrie (Dong a spol., 2017). Napriek spomínaným diagnostickým znakom sa u 10 % pacientiek s preeklampsiou nevyskytuje proteinúria v čase patologického klinického obrazu (Sibai, 1990; Thornton a spol., 2010; Dong a spol., 2017). Tieto poznatky komplikujú detekciu nástupu ochorenia, čo zapríčiňuje ťažkosti pri diagnostike PE.

Trofoblast a placenta

Štruktúra a funkčnosť placenty ovplyvňuje zdravie matky, a tiež vyvíjajúceho sa plodu (Guttmacher a spol., 2014). Pri PE je kľúčovým proces placentácie, teda vznik placenty, ktorá umožňuje funkčné prepojenie matky a plodu. V procese placentácie je nevyhnutná invázia trofoblastu do endometria matky. Blastocysta obsahuje na svojom povrchu vrstvu cytotrofoblastu, ktorého bunky splývajú a vzniká mnohojadrový syncýtiotrofoblast (obr. 1). Iba takýto mnohojadrový útvar je schopný invadovať do endometria matky, čím sa stáva nevyhnutným pre správny proces placentácie (Popek, 1999; Ji a spol., 2013).

Syncytín-1 v procese placentácie

Syncytín-1 je kódovaný génom ERVW-1, zo skupiny ľudských endogénnych retrovirálnych génov HERV-W. Jeho najvyššia expresia bola zaznamenaná v tkanive placenty (obr. 2). Produkt génu ERVW-1 sprostredkuje fúziu buniek cytotrofoblastu, z ktorých sa diferencuje mnohojadrový syncýtiotrofoblast. Bez fuzogénneho efektu syncytínu- 1 by nemohla prebehnúť normálna placentácia (Blond a spol., 1999; Blond a spol., 2000; Mi a spol., 2000; Voisset a spol., 2000; Huang a spol., 2014).

Molekulárna štruktúra génu ERVW-1

Gén ERVW-1 sa nachádza na chromozóme 7, ramienko q21.2. Pozostáva z troch, pôvodne retrovirálnych častí, z ktorých úseky gag a pol sa v ľudskom genóme nachádzajú ako pseudogény, zatiaľ čo úsek env (envelope; obalový proteín) sa funkčne zachoval. Jedine v oblasti env bol zachovaný kompletný retrovirálny ORF (Open Reading Frame; otvorený čítací rámec), ktorého produktom je fuzogénny proteín syncytín-1, nevyhnutný pre fúziu buniek pri formovaní syncýtiotrofoblastu (obr. 3). Env oblasť je ohraničená dvomi LTR (Long terminal Repeats) úsekmi. Downstream od 5´LTR leží intrón s veľkosťou 2 kb (Blond a spol., 1999; Blond a spol., 2000; Voisset a spol., 2000).

Molekulárna štruktúra génu ERVW-1

Funkčný syncytín-1 sa skladá z povrchovej (SU; Surface-associated unit) a transmembránovej (TM) podjednotky, ktoré sú navzájom kovalentne viazané. SU hrá úlohu v interakcii s receptormi. TM prechádza membránou a jej úlohou je ukotvenie peptidu v membráne bunky. Taktiež obsahuje potenciálnu imunosupresívnu doménu, ktorá potláča imunitnú odpoveď matky voči plodu. Plne funkčný syncytín-1 je organizovaný do homotrimerickej štruktúry. Bez takéhoto priestorového usporiadania stráca fuzogénnu schopnosť (Fass a Kim, 1995; Cheynet a spol., 2005).

Syncytín-1 a preeklampsia

Podľa Holder a spol. je hladina syncytínu-1 zvýšená v placentách PE žien, v porovnaní s fyziologicky zdravými placentami (Holder a spol., 2012). Tieto poznatky sú v kontraste s inými štúdiami, ktoré detegujú zníženú expresiu syncytínu-1 na úrovni mRNA aj proteínu (Lee a spol., 2001; Knerr a spol., 2002; Vargas a spol., 2011). Navyše, mnohé štúdie pracujú s nedostatočným počtom vzoriek vzhľadom na frekvenciu výskytu PE. Aj napriek získaným vedomostiam, týkajúcich sa súvislostí PE a syncytínu-1, sú celkové závery stále nejasné. Z toho vyplýva potreba bližšieho štúdia patofyziológie PE z hľadiska korelácia expresie ERVW-1 génu s ochorením, pričom je potrebné výsledky demonštrovať na dostatočne veľkej vzorke pacientiek.

Referencie

Blond, J. L., Besème, F., Duret, L., Bouton, O., Bedin, F., Perron, H., Mandrand., B., Mallet, F. (1999). Molecular characterization and placental expression of HERV-W, a new human endogenous retrovirus family. J Virol.; 73(2): 1175–1185. Blond, J. L., Lavillette, D., Cheynet, V., Bouton, O., Oriol, G., Chapel-Fernandes, S., Mandrand, B., Mallet, F., Cosset, F. L. (2000). An envelope glycoprotein of the human endogenous retrovirus HERV-W is expressed in the human placenta and fuses cells expressing the type D mammalian retrovirus receptor. J Virol.; 74(7): 3321–3329. Buchrieser, J., Degrelle, S. A., Couderc, T., Nevers, Q., Disson, O., Manet, C., Donahue, D. A., Porrot, F., Hillion, K. H., Perthame, E., Arroyo, M. V., Souquere, S., Ruigrok, K., Dupressoir, A., Heidmann, T., Montagutelli, X., Fournier, T., Lecuit, M., & Schwartz, O. (2019). IFITM proteins inhibit placental syncytiotrophoblast formation and promote fetal demise. Science; 365(6449): 176–180. Dong, X., Gou, W., Li, C., Wu, M., Han, Z., Li, X., Chen, Q. (2017). Proteinuria in preeclampsia: Not essential to diagnosis but related to disease severity and fetal outcomes. Pregnancy Hypertens; 8:60- 64. Fass, D., Kim, P. S. (1995). Dissection of a retrovirus envelope protein reveals structural similarity to influenza hemagglutinin. Curr. Biol.; 5: 1377–1383. Frendo, J. L., Olivier, D., Cheynet, V., Blond, J. L., Bouton, O., Vidaud, M., Rabreau, M., Evain- Brion, D., Mallet, F. (2003). Direct involvement of HERV-W Env glycoprotein in human trophoblast cell fusion and differentiation. Mol. Cell. Biol; 23(10): 3566–3574. Guttmacher, A. E., Maddox, Y. T., Spong, C. Y. (2014). The Human Placenta Project: placental structure, development, and function in real time. Placenta; 35(5): 303–4. Holder, B. S., Tower, C. L., Abrahams, V. M., Aplin J. D. (2012). Syncytin 1 in the human placenta. Placenta; 33(6): 460–466. Huang, Q., Chen, H., Li, J., Oliver, M., Ma, X., Byck, D., Gao, Y., Jiang, S. W. (2014). Epigenetic and non-epigenetic regulation of syncytin-1 expression in human placenta and cancer tissues. Cell Signal.; 26(3): 648–56. Cheynet, V., Ruggieri, A., Oriol, G., Blond, J. L., Boson, B., Vachot, L., Verrier, B., Cosset, F. L, Mallet, F. (2005). Synthesis, assembly, and processing of the Env ERVWE1/syncytin human endogenous retroviral envelope. J Virol.; 79(9): 5585–93. Chiang, M. H., Liang, F. Y., Chen, C. P., Chang, C. W., Cheong, M. L., Wang, L. J., Liang, C. Y., Lin, F. Y., Chou, C. C., & Chen, H. (2009). Mechanism of hypoxia-induced GCM1 degradation: implications for the pathogenesis of preeclampsia. J Biol Chem; 284(26): 17411–17419. Ji, L., Brkić, J., Liu, M., Fu, G., Peng, C., Wang, Y. L. (2013). Placental trophoblast cell differentiation: physiological regulation and pathological relevance to preeclampsia. Mol Aspects Med.; 34(5): 981–1023. Knerr, I., Beinder, E., Rascher, W. (2002). Syncytin, a novel human endogenous retroviral gene in human placenta: evidence for its dysregulation in preeclampsia and HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol;186(2): 210–3. Knöfler, M. a Pollheimer, J. (2013). Human placental trophoblast invasion and differentiation: a particular focus on Wnt signaling. Front Genet.; 4: 190. Lee, X., Keith, Jr. J. C., Stumm, N., Moutsatsos, I., McCoy, J. M., Crum, C. P., Genest, D., Chin, D., Ehrenfels, C., Pijnenborg, R., van Assche, F. A., Mi, S. (2001). Downregulation of placental syncytin expression and abnormal protein localization in pre-eclampsia. Placenta; 22(10): 808–12. Liu, A., Wen, S. W., Bottomley, J., Walker, M. C., Smith, G. (2009). Utilization of Health Care Services of Pregnant Women Complicated by Preeclampsia in Ontario. Hypertens Pregnancy; 28(1): 76–84. Mi, S., Lee, X., Li, X., Veldman, G. M., Finnerty, H., Racie, L., LaVallie, E., Tang, X. Y., Edouard, P., Howes, S., Keith, J. C. J., McCoy J. M. (2000). Syncytin is a captive retroviral envelope protein involved in human placental morphogenesis. Nature; 403: 785–788. Mol, B. W. J., Roberts, C. T., Thangaratinam, S., Magee, L. A., de Groot, C. J. M., Hofmeyr, G. J. (2016). Pre-eclampsia. Lancet; 387(10022): 999–1011. Popek, E. J., (1999). Normal anatomy and history of the placenta. In: Pathology of the Placenta. Lewis, S. H., Perrin, E. Harcourt Brace & Company; 49–88. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy (2000). Am J Obstet Gynecol; 183(1). Roberts, J. M, Lain, K. Y. (2002). Recent insights into the pathogenesis of pre-eclampsia. Placenta; 23(5): 359–372. Saudan, P., Brown, M. A., Buddle, M. L., Jones, M. (1998). Does gestational hypertension become pre-eclampsia? Br J Obstet Gynaecol.; 105(11): 1177-84. Sibai, B. M. (1990). Eclampsia. VI. Maternal-perinatal outcome in 254 consecutive cases. Am J Obstet Gynecol; 163(3): 1049–1054. Soygur, B., & Sati, L. (2016). The role of syncytins in human reproduction and reproductive organ cancers, Reproduction; 152(5): R167-78. Tanaka, M., Tsujimoto, Y., Goto, K., Kumahara, K., Onishi, S., Iwanari, S., Fumihara, D., Miki, S., Ikeda, M., Sato, K., Sato, H., Hirose, M., Takeoka, H. (2015). Preeclampsia before 20 weeks of gestation: a case report and review of the literature. CEN Case Rep.; 4(1): 55–60. Thornton, C. E., Makris, A., Ogle, R. F., Tooher, J. M., Hennessy, A. (2010). Role of proteinuria in defining pre‐eclampsia: Clinical outcomes for women and babies. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.; 37(4): 466-470. Tolosa, J. M., Schjenken, J. E., Clifton, V. L., Vargas, A., Barbeau, B., Lowry, P., Maiti, K., & Smith, R. (2012). The endogenous retroviral envelope protein syncytin-1 inhibits LPS/PHA-stimulated cytokine responses in human blood and is sorted into placental exosomes. Placenta; 33(11): 933–941. Townsend, R., O'Brien, P., Khalil, A. (2016). Current best practice in the management of hypertensive disorders in pregnancy. Integr Blood Press Control; 9: 79–94. Vargas, A., Toufaily, C., Lebellego, F., Rassart, E., Lafond, J., Barbeau, B. (2011). Reduced expression of both syncytin 1 and syncytin 2 correlates with severity of preeclampsia. Reprod Sci; 18(11): 1085–91. Voisset, C., Bouton, O., Bedin, F., Duret, L., Mandrand, B., Mallet, F., Paranhos-Baccalà, G. (2000). Chromosomal Distribution and Coding Capacity of the Human Endogenous Retrovirus HERV-W Family. AIDS Res Hum Retroviruses, 16(8): 731–740. Wagner, L. K. (2004). Diagnosis and Management of Preeclampsia. Am Fam Physician; 70(12): 2317–2324. Wang, X., Liu, Z., Wang, P., Li, S., Zeng, J., Tu, X., Yan, Q., Xiao, Z., Pan, M., Zhu, F. (2018). Syncytin-1, an endogenous retroviral protein, triggers the activation of CRP via TLR3 signal cascade in glial cells. Brain Behav Immun; 67: 324–34. Zhang, J., Meikle, S., Trumble, A. (2003). Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United States. Hypertens Pregnancy; 22(2): 203–212. Zhu, H., Peng, B., Klausen, C., Yi, Y., Li, Y., Xiong, S., von Dadelszen, P., & Leung, P. (2020). NPFF increases fusogenic proteins syncytin 1 and syncytin 2 via GCM1 in first trimester primary human cytotrophoblast cells. FASEB J; 34(7): 9419–9432.